Innsbrucker Forschende haben nachgewiesen, wie eine häufige Genmutation bei Darmkrebs Immunzellen verändert. Die Erkenntnisse könnten zu neuen Therapieansätzen führen.
Text: Birgit Kofler
Darmkrebs zählt weiterhin zu den häufigsten und tödlichsten Krebserkrankungen. Zwar hat die Onkologie in den vergangenen Jahren große Fortschritte gemacht, doch bei einem großen Teil der Patient*innen bleiben moderne Immuntherapien bislang wenig wirksam. Besonders betroffen sind mikrosatelliten-stabile Tumoren, bei denen die DNA-Reparaturmechanismen weitgehend intakt sind und die deshalb nur begrenzt auf Immuntherapien ansprechen. Mit einem Anteil von rund 85 bis 90 Prozent machen mikrosatelliten-stabile Tumoren die große Mehrheit der kolorektalen Karzinome aus – und stellen damit ein zentrales ungelöstes therapeutisches Problem dar.
Ein interdisziplinäres Forschungsteam um Zlatko Trajanoski, Direktor des Instituts für Bioinformatik, und Stefan Salcher von der Universitätsklinik für Hämatologie und Onkologie an der Medizinischen Universität Innsbruck konnte nun einen möglichen Grund für dieses begrenzte Therapieansprechen identifizieren – und zugleich einen neuen Ansatz für künftige Behandlungsstrategien aufzeigen.
Im Zentrum der Arbeit steht eine häufige genetische Veränderung bei Darmkrebs: Mutationen im KRAS-Gen, die in rund 40 Prozent der Fälle auftreten. Bisher galten diese genetischen Veränderungen vor allem als Treiber des Tumorwachstums. Die neue Studie zeigt jedoch, dass KRAS-Mutationen darüber hinaus tiefgreifende Auswirkungen auf das Immunsystem haben – und zwar bereits lange bevor Immunzellen überhaupt mit dem Tumor in Kontakt kommen.
Konkret untersuchten die Forschenden Neutrophile, Immunzellen, die im Knochenmark gebildet werden und vor allem für ihre Rolle bei Infektionen bekannt sind. „Die Rolle von Neutrophilen im Infektionsgeschehen ist bekannt, im Zusammenhang mit Krebs wurden diese zahlreich im Blut vorhandenen Immunzellen bislang jedoch unterschätzt“, erklärt Zlatko Trajanoski.
Millionen Zellen, ein neuer Blick auf den Tumor
In einem ersten Schritt erstellte das Team einen groß angelegten Single-Cell-Atlas für Darmkrebs. Dafür wurden öffentlich verfügbare Daten aus mehr als 48 Studien zusammengeführt: rund 650 Patient*innen, über 4,2 Millionen Zellen und sieben Milliarden einzelne Expressionswerte. Die Einzelzell-Perspektive ermöglicht es, die Vielfalt von Zelltypen im Tumor und dessen Umgebung präzise zu erfassen.
In bisherigen Datensätzen sind Neutrophile stark unterrepräsentiert, da sie sehr fragil und kurzlebig sind und aufgrund ihres geringen mRNA-Gehalts in Einzelzell-Sequenzierungen weitgehend nicht erfasst werden. Um diese Lücke zu schließen, gewann das Team neue Proben aus Blut, Tumorgewebe und benachbartem Gewebe von Patient*innen, die am Comprehensive Cancer Center Innsbruck behandelt wurden.
Die Ergebnisse zeigen: Neutrophile besitzen im Tumorkontext eine doppelte Rolle. Sie können sowohl tumorhemmend als auch tumorfördernd wirken – und zwischen diesen Zuständen wechseln. Welche Funktion sie übernehmen, hängt offenbar entscheidend von den Eigenschaften des Tumors ab. „Wir stellten fest, dass Neutrophile eine ‚gute‘ und eine ‚schlechte‘ Seite haben und zwischen diesen Zuständen wechseln können, sich also in unterschiedlichen Subtypen präsentieren", erläutert Krebsforscher Stefan Salcher. Diese Heterogenität dürfte erklären, warum Neutrophile im Tumorkontext sehr unterschiedliche Rollen spielen können.
Experimente mit Organoiden, also Mini-Darmmodellen, und mit Mausmodellen bestätigten die Beobachtungen. Besonders auffällig: Bei Tumoren mit KRAS-Mutationen werden offenbar Signale an das Knochenmark gesendet. Neutrophile werden daraufhin so konditioniert, dass sie tumorbegünstigende Eigenschaften annehmen. „Diese Umprogrammierung ist spezifisch für KRAS-Mutationen und erklärt zumindest zum Teil die geringe Ansprechrate auf bestehende Therapien“, berichtet Onkologe Dominik Wolf, Direktor der Universitätsklinik für Onkologie und Hämatologie.
Neue therapeutische Optionen
Aus diesen Befunden leitet das Innsbrucker Team eine potenziell neue therapeutische Option ab: Statt den Tumor direkt anzugreifen, könnte man bereits bei den Neutrophilen im Knochenmark ansetzen. „Mit Medikamenten, die gezielt ins Knochenmark gebracht werden können, wäre das möglich, Neutrophile schon am Ort ihrer Entstehung zu modifizieren, ehe es der Tumor tut“, so Salcher.
Zwar sind entsprechende medikamentöse Strategien in der Onkologie bislang noch nicht etabliert. Doch die im Fachjournal Cancer Cell veröffentlichte Studie liefert eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuartiger, passgenauer Behandlungsstrategien – insbesondere für Patient*innen mit KRAS-mutiertem Darmkrebs. Weitere Untersuchungen sind geplant. An der Forschungsarbeit waren neben den Erstautor*innen auch Valentin Marteau sowie Niloofar Nemati und Kristina Handler von der Universität Zürich unter anderem die Krebsforscher Dominik Wolf und Andreas Pircher beteiligt.
Titelbild: v.l.: Valentin Marteau (sitzend), Alexander Kirchmair, Anne Krogsdam, Niloofar Nemati (sitzend), Dietmar Rieder, Sieghart Sopper, Zlatko Trajanoski (sitzend), Dominik Wolf, Stefan Salcher (sitzend). © MUI/D. Bullock
Originalarbeit: Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in colorectal cancer. Cancer Cell, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.003