Immungedächtnis im Mund

Die Mundschleimhaut ist weit mehr als die Grenzfläche, über die Nahrung in den Körper gelangt. Sie ist auch eine wichtige Kontaktstelle des Immunsystems mit der Außenwelt. Viele Viren, die durch Tröpfchen übertragen werden, treffen hier auf den Körper. Eine neue Studie der MedUni Wien zeigt nun, dass sich in der Mundschleimhaut zahlreiche spezialisierte Immunzellen befinden, die sich an frühere Virusinfektionen erinnern können. „Wir waren überrascht von der großen Anzahl sogenannter Gedächtnis- T-Zellen“, berichtet Studienleiterin Priv.-Doz.in Dr.in Johanna Strobl. „Dieses Ergebnis zeigt, dass ein großer Teil der Immunabwehrzellen bereits im Gewebe sitzt, an der Stelle des Übertragungswegs, und nicht erst aus dem Blut rekrutiert werden muss.“

Im Mittelpunkt der Untersuchung stehen sogenannte gewebsresidente Gedächtnis-T-Zellen. „Anders als jene T-Zellen, die im Blut zirkulieren, sind gewebsresidente Zellen langlebiger und spezialisierter“, so Strobl. „Sie sind sehr genau an das Gewebe angepasst, in dem sie sitzen.“ Ihr entscheidender Vorteil: Sie sind bereits vor Ort, wenn ein bekannter Erreger erneut auftaucht. „Hat das Immunsystem ein Virus bereits kennengelernt, können die entsprechenden Zellen rasch aktiviert werden und setzen Botenstoffe frei: Zytokine unterstützen die direkte Virusabwehr, Chemokine locken weitere Immunzellen an.“ Bei einem unbekannten Erreger müsse sich eine solche spezifische Immunantwort hingegen erst entwickeln.

Untersucht wurden unter anderem Gedächtniszellen gegen SARS-CoV-2 und das Epstein-Barr-Virus, zwei in Österreich weit verbreitete Erreger, mit denen der Großteil der Erwachsenen bereits Kontakt hatte. Das machte sie zum idealen Modell für die zentrale Frage der Studie: Wo sitzt das Immungedächtnis nach einer Infektion tatsächlich - nur im Blut oder auch in der Mundschleimhaut? „Unsere Ergebnisse zeigen: Sie befinden sich besonders in der Mundschleimhaut“, sagt Strobl. Damit ist allerdings noch nicht geklärt, wie stark diese lokale Immunantwort tatsächlich vor einer erneuten Infektion schützt. Die Gedächtniszellen könnten in manchen Fällen eine weitere, systemische Infektion verhindern. In anderen Fällen könnten sie lediglich dafür sorgen, dass die Abwehr schneller einsetzt und der Verlauf dadurch abgemildert wird. „Entscheidend dürfte unter anderem sein, wie groß die Virusmenge ist, mit der eine Person in Kontakt kommt, und wie effizient die anschließende Immunantwort funktioniert.“

Die Gedächtnis-T-Zellen sitzen nicht isoliert in der Mundschleimhaut. Die Forschenden fanden sie in enger räumlicher Beziehung zu anderen Zellen des Gewebes, insbesondere zu Fibroblasten und antigenpräsentierenden Zellen. Fibroblasten gehören zum Bindegewebe. In der Mundschleimhaut können sie über bestimmte Rezeptoren Signale an die Gedächtnis-T-Zellen vermitteln. Diese Signale tragen offenbar dazu bei, dass die Immunzellen im Gewebe bleiben. „Wir vermuten, dass Gedächtnis-T-Zellen auch dadurch so langlebig und gewebepermanent sind“, erklärt Strobl. Fibroblasten können dabei nicht nur als eine Art Anker für die T-Zellen fungieren, sondern auch aktivierende Signale vermitteln. Die räumliche Nähe der verschiedenen Zelltypen ist deshalb entscheidend. „Wenn wir ein Signal einer Zelle messen, das potenziell eine zweite Zelle aktivieren kann, ist es wichtig nachzuweisen, dass diese Zellen auch im Gewebe nebeneinander liegen – ansonsten kann keine Interaktion stattfinden.“ Die Ergebnisse lassen damit auf eine lokale Immun-Nische schließen: Verschiedene Zelltypen arbeiten im Gewebe zusammen und tragen dazu bei, die Gedächtnis-T-Zellen dort zu halten. Ob diese Strukturen tatsächlich über Jahre bestehen bleiben, wurde in der Studie allerdings nicht direkt untersucht. Dafür wären wiederholte Proben derselben Personen über einen längeren Zeitraum notwendig. Strobl geht jedoch davon aus, dass solche Immun-Nischen über viele Monate oder sogar Jahre bestehen können.

Welche Folgen es hätte, wenn die unterstützenden Zellen geschädigt oder verändert würden, lässt sich ebenfalls noch nicht sagen. Möglich wäre, dass die T-Zellen die Mundschleimhaut verlassen oder dass die Population der Gedächtniszellen im Gewebe zurückgeht.

Wie stabil dieses Immungedächtnis ist und wodurch es sich verändert, ist eine der offenen Fragen. Die Studie wurde an jungen, gesunden Proband*innen durchgeführt. Bei ihnen fanden die Forschenden nur geringe individuelle Unterschiede. Die Proben wurden ungefähr einen Monat nach einer überstandenen Covid-19-Infektion entnommen, was die Vergleichbarkeit der untersuchten Personen erhöhte. Gleichzeitig zeigten sich Spuren individueller Immunerfahrungen. Bei einzelnen Proband*innen fanden sich beispielsweise T-Zellen, die auf eine frühere Gelbfieberimpfung schließen ließen. Das deutet darauf hin, dass die Zusammensetzung des lokalen Immungedächtnisses auch die individuelle Infektions- und Impfhistorie widerspiegeln kann.

Wie sich Alter, frühere Infektionen, Impfungen oder Erkrankungen auf die Gedächtnis-T-Zellen auswirken, müsse allerdings noch untersucht werden, erklärt Strobl. Gleiches gelte für das orale Mikrobiom, also die Gesamtheit der Mikroorganismen in der Mundhöhle. Die aktuelle Studie könne dazu keine Aussagen treffen. „Bekannt ist jedoch, dass sich die Zusammensetzung des Mikrobioms unter anderem mit dem Alter und dem Lebensstil verändert. Mundhygiene und Zahnfleischentzündungen spielen dabei eine wichtige Rolle“, so die Studienleiterin. Auch Rauchen, Alkohol und Mundtrockenheit könnten das lokale Immunsystem beeinflussen. „All diese Faktoren können über ein verändertes Keimspektrum die Zusammensetzung und Anzahl der Gedächtnis-T-Zellen in der Mundschleimhaut verändern.“ Ebenso könnten immunsupprimierende Medikamente die Entstehung und Erhaltung dieser Zellen einschränken. Bei chronischen Entzündungen der Mundschleimhaut entstehen wiederum neue Gedächtnis-T-Zellen, die möglicherweise bestehende Populationen im Gewebe verdrängen. Ob Menschen mit einer stärkeren lokalen Immunantwort tatsächlich besser vor Folgeinfektionen geschützt sind, kann die Studie noch nicht beantworten. „Dafür wären vergleichende Untersuchungen mit unterschiedlichen Personengruppen notwendig.“

Die Erkenntnisse könnten langfristig auch für die Entwicklung von Impfstrategien interessant sein. Gewebsresidente Gedächtnis-T-Zellen befinden sich dort, wo Viren mit dem Körper in Kontakt kommen. „Künftige Impfstrategien sollten sich unserer Ansicht nach stärker auch darauf konzentrieren, eine gute gewebsresidente Gedächtnis-T-Zell-Antwort zu bewirken“, sagt Strobl. Welche Impfungen dafür besonders geeignet wären und wie sich eine solche Immunantwort gezielt erzeugen lässt, ist Gegenstand weiterer Forschung.

Auch für die Krebsmedizin eröffnet das lokale Immungedächtnis eine mögliche Perspektive. Nach Einschätzung Strobls könnten Gedächtnis-T-Zellen künftig bei der Behandlung von Tumoren im Mund- und Rachenraum relevant werden – etwa im Rahmen von Immuntherapien oder adoptiven Zelltherapien wie CAR-T-Zellen bei Plattenepithelkarzinomen. Konkrete medizinische Anwendungen lassen sich aus den aktuellen Ergebnissen jedoch noch nicht ableiten. Die Studie liefert damit vor allem ein genaueres Bild davon, wie die Immunabwehr in der Mundschleimhaut organisiert ist: Virus-spezifische Gedächtnis-T-Zellen sitzen dauerhaft im Gewebe und werden dort offenbar von ihrer unmittelbaren Umgebung unterstützt. Wie lange diese Immunnischen tatsächlich bestehen, wie stark sie vor Infektionen schützen und wodurch sie beeinflusst werden, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Für Strobl liegen die nächsten Fragen deshalb auf der Hand: Welche Krankheiten und Umweltfaktoren verändern das T-Zell-Gedächtnis der Mundschleimhaut? Und wie lässt sich durch Impfungen eine möglichst effiziente lokale Immunantwort erzeugen? Erst diese Untersuchungen werden zeigen, welche praktische Bedeutung das Immungedächtnis im Mund für den Schutz vor Infektionen tatsächlich hat.

Titelbild: © Anna Yuwen, CeMM